创新药研发背景，创新药研发的风险 – 创业网-尊龙凯时登录首页

新药研发模式

新药是指化学结构、药品成分、药理作用与现有药品不同的药物。 根据类别分为五大类。 一类新药是国内外尚未上市的创新药物，是指结构新颖、含有药理作用化合物且具有临床价值的药品。 本文的新药尤指一类新药。

根据药物研发模式，一类新药可分为以下几类(图1 ) : “first in class”即fic也成为了第一种新药。 一般指可治疗某些疾病的新靶点、新机制药物，具有里程碑意义的“me-too”是指针对某些靶点和适应证的同类(与fic相比)给药，由于一般的药剂化结构改变较少，作用机制和治疗“me-better”较“me-too”药结构改变较大，甚至改变为母核骨架，化合物在活性、代谢和/或毒性等方面更具优势； “me-best”新药顾名思义，是同类创新药物中最好的； “me-worse”较“me-too”疗效差或毒副作用强。

除了以上几种研发模式外，“fast-follow”指的是快速追踪新药的模式，以最快的速度改造“first in class”药物分子，又称“站在巨人的肩膀上画葫芦”； “许可-in”和“许可-out”表示许可合作，前者表示购买许可，后者表示销售许可。

图1.1开发一种新药的模式

图2 )药物研发的基本流程(

药物发现阶段

新药研发领域，业内人士经常提到“双十定律”。 也就是说，要成功开发新药，即使过程比较顺利，也需要10年时间，投资10亿美元，甚至更长时间。 其长周期、高成本、高风险是行业发展的三座大山。

1、疾病靶标选择与确证( target )。 药物临床失败的主要原因是不安全或疗效不理想，选择合适的靶点是非常重要的一环(表型筛查药物发现除外)。 靶可以是基因位点、受体、酶、离子通道、转运蛋白等。 好靶点应具有有效、安全、临床可行、商业价值、成药等特点。

2、苗头化合物的筛选( hit )。 苗头化合物是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。 苗头化合物筛选的主要来源有： (1)非合理药物设计；偶然发现； )2)由天然化合物活性成分得到； )3)化学与高通量筛选相结合； )4)体内内在活性物质或药物代谢产物； )5)老药新用(6)基于片段的药物发现) fbdd； )7)基于生物大分子结构设计等。

3、先导化合物的发现( lead )。 一旦获得苗头化合物，研发团队的首要任务就是确定哪些(什么)化合物是最好的研究对象。 从苗头化合物到先导化合物的阶段也称为“hit-to-lead”，有时也可以作为先导化合物。 与前者相比，先导化合物具有一定的类药特点，反映在药效学、admet性质和理化性质指标上，但可能是由于其活性。

4、先导化合物优化。 也就是说，需要选择一个先导化合物作为修饰和改造对象，对其反复进行构效关系分析( sar )研究和药物形成性考察，寻找各指标因素之间的平衡点或最佳点，最终选定候选药物( candidate )。 候选药物与先导化合物相比，具有活性强、选择性高、毒副作用小、生产容易、具有良好的药物形成性等优点。 这一阶段也是新药研发的重点和难点，体现了制药思想的精髓。

经过上述研发过程，最终得到的候选药物也称为临床前候选化合物( preclinical compound，pcc )，一般将pcc作为新药研发的第一个关键节点(图2 )。

临床前研究

研究人员确定候选药物pcc后，将进入医药研发原型阶段，自此公司需与医药监管机构沟通，按照相关政策法规开展研究，药物研发进入较为规范和程序化的流程。

1、化学制备与控制( chemical manufacture and control，cmc )。 药物开发的第一步是原料药合成技术的开发( process r d )，这是一个不断改进和完善的过程。 最初提供的原料药主要用于毒性研究，要求越快越好，成本不是主要考虑因素。 因此，如果药物化路线能实现毒性批合成，技术研发部门将予以采用。 但随着项目的推进，技术部门将根据需要设计全新的合成路线，开发合理的生产工艺以满足—期临床用药和商业化的需要； 同样，制剂部门也将首先以最简单的形式给药，完成毒性研究，然后完成处方技术研究，开发商业化的制剂技术。

2、药代动力学和药效学( pharmacokinetics/pharmacodynamic，pk/pd )。 这个过程主要是研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄( adme )过程在生物体内随时间的变化规律，以及在相应动物模型中的药理效应。 这些数据可以指导临床研究以何种形式给药(口服、吸入、注射剂)、给药频率和剂量。 过程中涉及的动物有小鼠、大鼠、兔子、狗、猴子等。

3、安全药理学( safety pharmacology )。 主要应用实验动物体内和体外的方法，研究药物及其代谢产物在治疗量和治疗量以上暴露水平下，对潜在不理想生理功能的药物作用和不良反应，特别是心血管、呼吸中枢神经系统的影响。

4、毒力研究( toxicology )。 毒性研究种类繁多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等，通常以犬作为实验动物。 毒理学与安全药理学最大的区别在于剂量，毒理学的剂量远远高于治疗剂量，考察时更注重整体毒性、毒性靶器官的发现、无毒剂量和安全窗的发现等。

5、制剂开发。 制剂开发是药物开发的重要环节，随着项目的推进，给药方式和处方研究会越来越全面。 如有胃肠道吸收不良的化合物，需开发为注射剂； 有些化合物会被胃酸失活，需要开发成肠溶制剂； 有些化合物溶解性差，可以通过制盐部分解决。

图3.ind申报流程

ind申报及审批

为候选药物完成临床前研究后，向药品审评中心( center for drug evaluation，cde )，美国为fda )提交临床试验申请( investigational new drug ) 一般为ind

1、资料准备阶段。 包括临床前研究质量研究和安全性评估资料、临床试验方案、药效学/药动学/毒理学资料等(图3、图4 )。

2、预合会议。 在正式向cde提交ind之前，申请人应自愿选择是否举行预印会议(免费)，向监管机构提交产品基本信息、开发计划，交流问题背景和数据，提出解决问题的建议和想法等。 药审中心与申请人召开预入会议的，在申报时，包括会议申请材料、会议纪要( cde提供)、药审中心的各种反馈信息(包括邮件截图和书面反馈)、会议纪要完成情况等对于缺乏新药注册的企业来说，这是确保成功的必要一步。

3、身份认可。 根据预入会议和cde的讨论结果，申请人进行ind资料的整理和提交，由审核小组进行评定和审核。 cde在60天内通知申请人该新药品种能否进行临床试验，如果60天内无意见，默认可以开始临床试验。 审查合格后，发给临床试验批准文件，然后可以开展临床试验。

4、伦理审查。 药物临床试验是一种特殊的医疗行为，必须依据科学和伦理两个基本原则进行，受试者的个人权益必须得到充分保障。 因此，有必要向伦理委员会提出相关的试验研究方案，临床试验申请ind有助于与伦理审查并行，加快临床试验的开展。

5、签订合同。 药物临床试验合同(协议)是申请人、临床试验机构(如医院、研究者)、医生等)、合同研究组织cro承诺各方职责、权益，明确临床试验经费，保障临床试验顺利开展，有效防范风险的重要法律文件。

6、中心启动会。 临床试验正式开始前，研究科应召开临床试验启动会，目的是让所有参加临床试验的人熟悉试验方案和具体操作流程。 参加者主要包括研究者、申请人、机关人员、cra和crc等。 经过启动会议当天的准备、召开，启动会议结束后，即可正式开展i期临床试验。

图4 )申报ind所需资料(

药物临床试验

药物临床试验共分四期，其中-期临床试验为上市前，且各阶段临床试验可设定临床终点，到达临床终点后开展下一阶段试验； 期临床试验为上市后研究。

1、期临床试验。 受试者为健康者。 主要目的是：1)药物安全性和人体耐受性研究，考察药物不良反应与剂量增加的关系2 )考察药物体内药代动力学性质，包括代谢产物及代谢途径等。 根据试验阶段可分为ia期和ib期。 ia期也称为单次剂量递增( sad，single ascending dose )试验。 少数受试者在单剂量给药后，根据试验设计，采集血液和体液进行一段时间的观察。 如果安全性数值和药代动力学无异常，则增加下一组受试者的剂量。 直到达到药物的最大允许量( mtd，maxinal tolerable dose )。 ib期一般也称为多次剂量增加试验。 一组受试者接受多种低剂量药物，然后采集血液体液样本进行pk (药代动力学)、pd (药效学)分析。 多次给药时，分析关键数据指标结果，直至达到预期水平。 为制定下一步、期临床试验设计和用药方案提供依据。 药物增加新适应证，一般不需要进行i期临床试验。

图5 .药物临床试验2、期临床试验。 受试者为适应证患者。 重点是初步评价药物的安全性和疗效。 以安慰剂或市售药物为对照药评价新药疗效，并在此过程中研究疾病发生发展过程对药物疗效的影响； 确定期临床试验剂量和方案； 获得更多药物安全性资料，可分为a期和b期。 iia期( proof of concept，poc )即疗效探索，目的是证明药物的临床疗效和生物活性。 此阶段一般用于少数患者，主要疗效终点为给药后早期，评估其有效性的b期( dose finding，df )即剂量确定，旨在确定具有生物活性但不良反应最小的最佳剂量

3、期临床试验。 受试者为适应证患者，也称为治疗作用确证( confirmatory )。 目的：更广泛地验证药物的安全性和疗效，评估药物的效益/风险。 期试验是最昂贵、最费时、最困难的，试验设计通常是随机、对照、多中心的。 可以分为iiia期和iib期。 iia期试验在药物有效性得到证明后，在向监管机构提交注册申请之前进行。 研究结果用于提交新药注册申请的iib期在提交注册申请后、药品批准投入生产前进行，旨在获取额外的安全性数据、发表文章、发表营销声明、做药物上市准备。 这也被称为上市前阶段( pre-marketing phase )。

完成期临床试验后，向国家药品监督管理局( nationalmedicalproductsadministration，nmpa )提交新药上市申请) new drug application，nda审批后，进行新药上市

图6 .新药nda流程

新药上市后

1、期临床试验。 又称上市后研究( pms，post-marketing study )或上市后监测( pms，post marketing surveillance )，主要目的是确定长期的安全性和有效性。 可以用更长的时间和更大的患者群体进一步监测和评估药物的安全性。

2、上市后审批。 一般上市后4-10年，主要复审nda中药物的安全性和有效性。

小之铨评：十年研一次药，疗效尚不知晓，历经千万劫，期待仍能上市。 新药进入临床试验已不容易，但从临床到上市是“九死一生”。 尽管如此，这仍然是一幅研究者孜孜不倦、为理想、为收获、为未来共同铸就浓墨重彩的时代画卷。

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